MDR1-geenivirhe ja koiran lääkeaineyliherkkyys

Yleiskuvaus

MDR1-lääkeherkkyys johtuu peritystä geenimuutoksesta, joka muuttaa koiran tapaa käsitellä tiettyjä lääkeaineita. Geenimuutos on tavallisin paimenkoiraryhmässä, mutta sitä esiintyy myös sekarotuisilla koirilla. Samat lääkkeet eivät kuitenkaan ole ongelma kaikille geenimuutoksen kantajille kaikissa käyttötavoissa. Riskiä arvioidaan käytetyn lääkeaineen, sen määrän sekä muiden samanaikaisten lääkkeiden perusteella.

Geenivirheelle ei ole parantavaa hoitoa, joten lääkitysturvallisuuden ennakkosuunnittelu on hoidon perusta. Positiivinen geenitestitulos ei tarkoita, ettei koiraa voisi hoitaa lääkkeillä tai sen muita sairauksia hoitaa asianmukaisesti. Kaikki koiralla ilmenevä lääkeherkkyys ei myöskään johdu tästä geenimuutoksesta.

Syyt

Suojakuljettaja ei toimi tavalliseen tapaan

ABCB1-geeni ohjaa P-glykoproteiinin muodostumista ja määrää sen perustoimintaa. Normaalisti tämä kuljetusproteiini auttaa poistamaan lääkeaineita elimistöstä niiden antamisen jälkeen. Se myös rajoittaa joidenkin lääkkeiden ja myrkkyjen pääsyä aivoihin ja muihin elimiin. Toimintahäiriössä lääkeainetta voi kertyä kudoksiin tai päästä aivoihin niin paljon, että syntyy myrkytys.

Collieiden tunnetussa geenimuutoksessa perimästä puuttuu 4 emäsparin mittainen jakso. Kahden muuttuneen alleelin koirilla syntyvä P-glykoproteiini on voimakkaasti lyhentynyt. Proteiinin pituus jää alle 10 prosenttiin normaalista aminohappoketjusta. Tällöin esimerkiksi ivermektiinin pääsyä keskushermostoon ei pystytä rajoittamaan tavalliseen tapaan.

Geenikopioiden määrä vaikuttaa riskiin

Koiralla voi olla geenimuutoksesta 1 tai 2 kopiota, ja kahden kopion koiralla lääkeherkkyys voi olla erityisen voimakas. Myös yhden kopion koira voi saada lääkemyrkytyksen, vaikka vaikutukset ovat yleensä lievempiä. Usean lääkkeen yhdistelmä voi lisäksi suurentaa yksittäisten lääkeaineiden kokonaispitoisuuksia elimistössä. Tällaista yhteisvaikutusriskiä voi esiintyä myös ilman kyseistä geenimuutosta.

Riskitekijät

Geenimuutosta esiintyy sekä pitkä- että sileäkarvaisilla collieilla. Muita alttiita rotuja ovat esimerkiksi australianpaimenkoira, shetlanninlammaskoira ja bordercollie. Ulkomaisissa suuntaa antavissa rotuarvioissa geenimuutosta on noin 70 %:lla collieista. Australianpaimenkoirien vastaava arvio on noin 50 %. Shetlanninlammaskoirilla suuntaa antava osuus on noin 15 %. Bordercollieilla arvio on alle 5 %.

Sekarotuisuus ei sulje geenimuutosta pois, eikä koiran tarvitse näyttää paimenkoiralta kantaakseen sitä. Tahaton altistus esimerkiksi hevosen ivermektiiniä sisältävälle loislääkkeelle voi aiheuttaa vakavan tilanteen.

Myös jotkin pahoinvointilääkkeet, kuten maropitantti ja ondansetroni, tarvitsevat geenimuutoksen yhteydessä yksilöllisen lääkehoidon arvion.

Tämä koskee myös oksennuttamiseen käytettävää apomorfiinia.

Jos colliesukuisen koiran geenitulos ei ole tiedossa, lääkitys suunnitellaan varovaisesti mahdollisen lääkeherkkyyden mukaan.

Tyypilliset oireet

Lääkkeen aiheuttama myrkytys voi näkyä erityisesti seuraavina kotona havaittavina muutoksina.

• Koira oksentaa lääkkeen saamisen jälkeen.

• Koira muuttuu voimattomaksi tai sillä on vaikeuksia käyttää jalkojaan normaalisti.

• Liikkuminen muuttuu horjuvaksi ja liikkeiden yhteensovittaminen vaikeutuu.

• Lihakset vapisevat tai koiralla on näkyvää tärinää.

• Koira saa kouristuksia tai kohtauksellisia pakkoliikkeitä.

• Koira ei näe tavalliseen tapaan tai törmäilee esteisiin.

Ivermektiinimyrkytyksen yhteydessä pupillit voivat laajentua. Voimakkaassa myrkytyksessä koira voi vajota koomaan eli syvään tajuttomuuteen.

Lääkkeen aiheuttamien neurologisten haittojen joukkoon kuuluu myös sekavuus: koira ei välttämättä hahmota ympäristöään eikä toimi tavalliseen tapaan.

Komplikaatiot ja seuraukset

Aivoihin pääsevän lääkeaineen toksinen vaikutus voi olla hengenvaarallinen. Vaikeassa ivermektiinimyrkytyksessä myös hengitys voi lamaantua. Lääkeherkkyys ei kuitenkaan itsessään estä normaalia elämää, kun riskilääkkeet ja yhteisvaikutukset otetaan huomioon. Joillakin geenimuutoksen koirilla stressihormonien säätely on vaimentunut, mikä voi altistaa vakavan sairauden aikana suhteelliselle lisämunuaiskuoren vajaatoiminnalle.

Eri lääkeaineiden haitat riippuvat siitä, miten kuljetusproteiini osallistuu niiden imeytymiseen, jakautumiseen ja poistumiseen. Riski voi siksi muuttua, kun koiran aiempaan hoitoon lisätään toinen yhteisvaikutuksia aiheuttava lääke.

Diagnoosi eläinlääkärillä

Geenitesti selvittää perinnöllisen alttiuden

Lääkeherkkyyteen liittyvä geenimuutos tunnistetaan DNA-testillä. Testinäyte voidaan saada posken sisäpinnan soluista otettavalla harjanäytteellä tai verinäytteestä. Posken solujen DNA antaa saman perimätiedon kuin veren soluista saatu DNA. Näytteenottotavan valinta ei siten muuta sitä, mitä geenimuutosta tutkimuksella etsitään.

Normaali tulos merkitään usein +/+, eikä koiralla silloin ole tutkittua geenimuutosta. Tulos +/- tarkoittaa, että koira on perinyt geenimuutoksen vain toiselta vanhemmaltaan. Tulos -/- tarkoittaa kahta muuttunutta geenikopiota ja herkkyyttä tietyille lääkeaineille. Laboratorio voi käyttää normaalista alleelista myös merkintää WT ja muuttuneesta merkintää MUT tai M.

Tämä testi kohdistuu tiettyyn geenimuutokseen eikä selvitä koiran rotutaustaa. Koiran yksilöllinen geenitilanne selviää testaamalla, eikä sitä voi päätellä luotettavasti rotuarviosta. Myös normaali testitulos jättää mahdollisuuden muunlaiselle lääkeherkkyydelle.

Poskinäytteeseen ei saa jäädä ruoan hiukkasia, joten näytteen puhtaus kuuluu luotettavaan näytteenottoon. Näyteharjan harjaksiin ei kosketa sormin, ja harjat kuivataan ennen pakkaamista. Näytteen ja lähetteen tunnistetietojen on vastattava toisiaan, sillä epäselvästi merkittyä näytettä ei voida tutkia.

Geenimuutos voidaan joskus tunnistaa vasta nuoren koiran poikkeavan lääkevasteen selvittelyssä.

Hoito

Suunniteltu lääkehoito

Hoitoa suunniteltaessa eläinlääkäri valitsee tarvittaessa toisen lääkeaineen tai sovittaa hoidon geenituloksen perusteella. Erityistä harkintaa tarvitaan esimerkiksi rauhoittavien lääkkeiden, kuten asepromatsiinin ja butorfanolin, käytössä. Myös jotkin syövän hoidossa käytettävät lääkkeet kuuluvat erikseen arvioitaviin valmisteisiin. Ripulin hoitoon tarkoitettua loperamidia vältetään geenimuutoksen koirilla sen hermostohaittojen vuoksi.

Tietyt ketokonatsolia, siklosporiinia tai spinosadia sisältävät lääkeyhdistelmät voivat lisätä haittariskiä myös muilla koirilla. Sydänmatojen ehkäisyyn hyväksyttyjä lääkkeitä voidaan käyttää myös lääkeherkillä koirilla, kun eläinlääkäri varmistaa juuri kyseisen valmisteen turvallisen käyttötavan. Samaa turvallisuutta ei voi päätellä siitä, että toinen tuote sisältää samaa vaikuttavaa ainetta eri käyttötarkoitukseen.

Oireisen koiran myrkytyshoito

Lääkehaitan saanutta koiraa hoidetaan sen oireiden perusteella tukihoidolla. Myrkytyksen tukihoidossa turvataan tarvittaessa hengitys ja hoidetaan hermosto-oireita. Nestehukka ja suolatasapainon häiriöt korjataan koiran voinnin mukaan. Hoitoa voidaan tarvita siihen asti, että haitallinen aine on muuntunut ja poistunut elimistöstä.

Tuoreen altistuksen jälkeen eläinlääkäri arvioi, voidaanko aineen imeytymistä vielä vähentää. Horjuvaa, kouristelevaa tai tajunnaltaan heikentynyttä koiraa ei saa oksennuttaa kotona. Lääkehiilen käytöstä päätetään tapauskohtaisesti aineen ja nielemisturvallisuuden perusteella. Hiili voi nostaa veren natriumpitoisuutta haitallisesti.

Lääkkeen määräämistä, lopettamista tai muuttamista koskevat ratkaisut tehdään eläinlääkärin kanssa, eikä geenituloksen perusteella muuteta hoitoa omin päin.

Tukihoito voi myrkytyksen vaikeusasteen mukaan sisältää myös kivun lievitystä ja sydämen toimintahäiriöiden hoitamista. Väärin valittu lääkehiilihoito voi lisätä aspiraation eli aineen hengitysteihin joutumisen vaaraa, jos koira ei pysty nielemään turvallisesti. Vaikeasti kuivunut, sokissa oleva tai jatkuvasti oksentava koira tarvitsee erillisen arvion ennen hiilen antamista.

Lääkehiilen tarkoituksena on sitoa sille sopivia aineita suolistossa ja vähentää niiden imeytymistä elimistöön. Mahahuuhtelua harkitaan vain poikkeuksellisen vakavassa tilanteessa ja hengitystiet suojaten nukutuksessa tai asianmukaisessa rauhoituksessa.

Ennaltaehkäisy

Lääkehaittoja ehkäistään tunnistamalla geenimuutos ja välttämällä koiralle sopimattomia lääkkeitä. Myös sekarotuinen koira kannattaa testata ennen lääkeainetta, jonka tiedetään aiheuttavan geenimuutoksen yhteydessä haittoja.

Jalostuksessa vanhempien geenitulokset auttavat arvioimaan pentujen riskiä periä muutos. Kun molemmat vanhemmat ovat geenimuutoksen kantajia, pennun todennäköisyys periä 2 muuttunutta kopiota on 25 %. Samassa yhdistelmässä yhden muuttuneen kopion todennäköisyys on 50 %. Ilman muuttunutta kopiota pennun todennäköisyys on 25 %.

Kaikkien geenimuutoksen koirien automaattista sulkemista jalostuksesta ei suositella, koska tunnistettua lääkeherkkyyttä voidaan hallita.

Kun toisella vanhemmalla on 2 muuttunutta kopiota ja toisella normaali tulos, kaikki pennut perivät yhden muuttuneen kopion. Kahden normaaliksi testatun vanhemman pennut saavat tutkittavan geenin osalta normaalin tuloksen 100 %:n todennäköisyydellä. Kantajan ja normaalin koiran yhdistelmässä muuttuneen kopion perimisen todennäköisyys on 50 %. Kun molemmilla vanhemmilla on 2 muuttunutta kopiota, jälkeläiset perivät muutoksen kummaltakin vanhemmalta 100 %:n todennäköisyydellä.

Tärkeää koiranomistajalle

Säilytä geenitestiraportti ja varmista, että tulos näkyy koiran potilastiedoissa. Näytä se myös päivystyksessä ja uuteen hoitopaikkaan mennessä. Pidä mukana ajantasainen luettelo kaikista koiran käyttämistä lääkkeistä, jotta uutta hoitoa suunniteltaessa voidaan tarkistaa mahdolliset yhteisvaikutukset.

Geenitestitulos kannattaa välittää hoitavalle eläinlääkärille, jotta sopimattomia lääkkeitä voidaan välttää tai hoitoa mukauttaa.

Jos epäilet vahinkoaltistusta, ota talteen pakkauksen nimi, vaikuttava aine, arvioitu määrä ja tapahtuma-aika. Pidä kotona ja tallilla lääkkeet koiran ulottumattomissa. Kerro geenituloksesta ennen rauhoitusta, leikkausta, loishäätöä ja uuden pitkäaikaisen lääkityksen aloittamista.

Hevosille tarkoitettu ivermektiini on esimerkki valmisteesta, jonka tahaton saaminen voi johtaa lääkeherkällä koiralla hengenvaaralliseen myrkytykseen.

Varmista hoitajan tai koiran muun väliaikaisen hoitopaikan kanssa, että lääkkeet annetaan vain koiralle laaditun hoitosuunnitelman mukaan. Ota kirjallinen lääkeluettelo mukaan myös silloin, kun vastaanottokäynnin syy näyttää liittyvän vain yhteen uuteen oireeseen. Yhteisvaikutusten arviointiin tarvitaan tieto koko lääkityksestä.

Usein kysyttyä

Onko yhden geenikopion kantaja turvassa lääkehaitoilta?

Ei: yhden muuttuneen kopion koira voi myös saada lääkemyrkytyksen, vaikka vaikutukset ovat tavallisesti kahden kopion koiraa lievempiä. Suomalaisessa geenitestituloksen tulkinnassa +/- merkitsee geenimuutoksen kantajaa, jonka kyky sietää tiettyjä lääkkeitä on alentunut.

Voiko MDR1-geenimuutos olla sekarotuisella koiralla?

Kyllä: geenimuutos on löydetty monilta sekarotuisilta koirilta, eikä osa niistä näytä ulkoisesti paimenkoiralta. Ulkonäön sijaan koiran yksilöllinen tilanne selvitetään geenitestillä. Testin tarkoituksena on tunnistaa kyseinen geenimuutos, ei selvittää koiran rotuosuuksia.

Voiko koiralle antaa loislääkettä geenivirheestä huolimatta?

Kyllä, sopivia vaihtoehtoja on: esimerkiksi sydänmatojen ehkäisyyn hyväksytyt käyttötavat voivat olla turvallisia myös lääkeherkälle koiralle. Turvallisuus riippuu kuitenkin juuri kyseisestä valmisteesta ja käyttötavasta. Lääkitystä ei pidä muuttaa tai lopettaa omin päin, vaan suunnitelma tarkistetaan eläinlääkärin kanssa.

Paraneeko koira geenimuutoksesta?

Geenimuutokseen liittyvälle lääkeherkkyydelle ei ole parantavaa hoitoa tai omaa vastalääkettä. Tämä ei tarkoita jatkuvaa sairastamista: lääkkeiden valinnan ja yhteisvaikutusten huomioimisen avulla koira voi elää normaalisti. Mahdollinen lääkemyrkytys hoidetaan sen aiheuttamien oireiden mukaisesti tukihoidolla.

Saavatko saman pentueen koirat saman geenituloksen?

Eivät välttämättä: kun molemmat vanhemmat ovat kantajia, pennulla voi olla 2, 1 tai ei yhtään muuttunutta geenikopiota. Yhden pennun tulosta ei siksi voi käyttää kaikkien sen sisarusten yksilöllisen lääkeherkkyyden selvityksenä. Pentujen riskin arviointiin tarvitaan tieto molempien vanhempien geenituloksista.